• И.А. Кассирский: Руководство по тропическим болезням * Очерки клинической ревматологии * Клиническая гематология * О врачевании * Проблемы и учёные

• А.И. Воробьёв: Руководство по гематологии (в 3-х томах) * Сепсис, заражение крови * Кардиалгии * Острая массивная кровопотеря ...

• В.Г. Савченко • Е.Н. Паровичникова: Острый промиелоцитарный лейкоз * Программное лечение лейкозов * Проекты длиннее жизни

• В.М. Городецкий: Острая массивная кровопотеря * Сепсис.ppt * Трансфузионные осложнения.ppt

РАБОТА С МЕДИЦИНСКИМИ ДАННЫМИ , Statistical Analysis of Medical Data.       ☺ Ed

Подготовка данных для статанализа (survival analysis) • "Слова имеют значение" • Представление данных • Рандомизация
 

МЕДИЦИНА: вОССТАНОВЛЕНИЕ рАВНОВЕСИЯ. S.Palfrey, Professor of Pediatrics.
Boston University School of Medicine. New England Journal of Medicine, March 2, 2011. From NEJM.org. (Перевод: А.П.Зиганшина, annaziganshina@gmail.com, врач-офтальмолог Респ.кл.офт.больницы, Казань.)

    Последние достижения в области науки и технологии привели к разработке огромной массы новых тестов, препаратов, диагностических и терапевтических процедур. Это все так доступно в Соединенных Штатах, что немногие из нас могут устоять перед использованием их при любой возможности.

    Проявляя нетерпеливость, не доверяя нашим, так трудно полученным клиническим навыкам и знаниям и, уступая давлению и соблазну назначать слишком много анализов и слишком агрессивно лечить, мы построили систему здравоохранения, которая по многим показателям хуже чем в других развитых странах.

    Большинство врачей категорически не принимают риск (risk-averse). Желая, чтобы не произошло ничего плохого, мы перелечиваем (overtreat) в целях защиты нас самих, практикуем "оборонительную" медицину.

    Для нас изменился смысл принципа "Не навреди". Мы считаем, что "делать все возможное" и является наилучшим способом предотвратить вред, и мы считаем, что это спасет нас от вины. Мы используем определенные методы лечения просто потому, что они нам доступны, и еще задолго до того, как будет установлено их значение и будет определена их безопасность.

    Хорошим примером является осмотр и лечение ребенка с высокой температурой и кашлем. У нас имеется огромный арсенал доступных тестов, которые могут дать нам существенную информацию. Но почему мы более не должны доверять нашему осмотру, нашим знаниям о возможных причинах и клиническом течении и, наконец, нашему клиническому мышлению?

    Я считаю, что нам необходимо снова открыть для себя значимость клинического мышления и снова осознать важность нашей собственной интеллектуальной, научной и административной мысли, именно это должно занимать центральное место в медицине. Наше время и внимание были всецело поглощены задачей разобраться в многочисленных данных вместо того, чтобы разбираться в том, что важно для наших пациентов, их семей и всего общества в целом. Этот новый стиль "тесто-жадности" (test-avid) и "покрывающего все возможности" лечения (cover-all-possibilities) разорителен для нашей системы здравоохранения и лишает многих доступа к медицинским учреждениям.

    Отсутствие доступа к медицинским учреждениям равносильно неимению жилья. Если дети не получают первичной медицинской помощи (primary care), мы не можем предотвратить у них приступов астмы, отравления, ожирение, если они иммунизированы, они могут передать заболевания своим близким. Все общество в целом проигрывает!

    Медицинское сообщество, путем создания стандартов лечения и практических рекомендаций, должно стимулировать нас к менее дорогостоящей практике, а не побуждать назначать более дорогие анализы или лечение. Преподаватели должны приучить студентов и молодых докторов, при возникновении у них побуждения назначить какой-то анализ или  начать лечение, обращаться вначале за советом к более опытным врачам.

"Больше медицины" не равно "лучшей медицине".

ПОДГОТОВКА ДАННЫХ ДЛЯ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

• Для сбора клинических данных обычно используют Access или Excel (электронные таблицы Excel ещё очень удобны для игры в "крестики-нолики").

Excel
• ВСЕ данные приводятся только на ОДНОМ листе Excel'a.

• Для каждого пациента отводится ТОЛЬКО ОДНА строчка (запись).
 

• Пропуски в данных не критичны: статистические методы выявляют закономерности.

Все данные должны быть представлены числами.
Качественные данные кодируются,
напр (данные о наступлении события):
ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД: нет - 0, да - 1,
АГРАНУЛОЦИТОЗ: нет - 0, есть - 1;
СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК: нет - 0, есть - 1;
ИСКУССТВ. ВЕНТ. ЛЁГКИХ: нет - 0, есть - 1;
ЭФФЕКТ ОТ ХИМИОТЕРАПИИ: нет - 0, есть - 1;
РЕМИССИЯ: нет - 0, есть - 1;

ПОЛ: м - 1, ж - 2;

ДИАГНОЗ: ОЛЛ - 1, ХМЛ - 2, МДС - 3;
ТЕРАПИЯ: ... - 1, ... - 2.
 

• Коды порядковых показателей должны

- начинаться с единицы (НЕ С НУЛЯ!)
и

- ВОЗРАСТАТЬ по мере возрастания "неблагоприятности".

Напр,
СТАДИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ: 1 - лёгкая, 2 - средней тяжести, 3 - тяжёлая;
ЭХОГЕННОСТЬ: 1 - низкая, 2 - нормальная, 3 - высокая.

• Иногда бывает полезным дифференцировать:
  "отсутствие данных из-за отсутствия измерения"
  и
 "отсутствие данных из-за того, что измерение не получилось".

• Разделителем в десятичных дробях желательно выбрать точку, а не запятую (этот общепринятый разделитель по умолчанию понимается любым статпакетом).

• НЕ ОКРУГЛЯЙТЕ ДАННЫЕ (это снижает точность измерений)!
• Никаких сопутствующих символов к числам приписывать не нужно (записи типа "1,7+" недопустимы).
Все отметки/примечания нужно приводить в ОТДЕЛЬНОМ столбце.

• После передачи данных на обработку дополнять или изменять порядок столбцов крайне нежелательно!

• Приводить нужно первичные ("сырые") данные, т.е. такие которые получены в исследовании (без какой-либо их обработки), напр., не нужно никаких пересчётов в проценты (если только изначально данные не получаются в процентах) и никаких округлений (подобные манипуляции огрубляют данные).

• Количество знаков после запятой (точки) в данном столбце должно быть одинаковым (это свидетельствует о постоянстве точности измерений данного показателя). Если пишем 12,7, то должны писать и 23,0.
  У разных показателей (в разных столбцах) точность, конечно, может быть разной.

• Под динамический (т.е. изменяющийся во времени) показатель (напр., уровень экспрессии белка) отведите несколько (по количеству измерений в разные моменты времени) последовательных столбцов.
  Напр, уровень Hb
  до трансплантации (1),
  сразу после трансплантации (2),
  через неделю после трансплантации (3) и
  при выписке (4).

  Пишем всё в одну строчку.

• Отдельные блоки показателей удобно выделять (по смыслу) различными цветами (в Ехcеl'e это легко делается).

• В любом случае показатели должны содержать некий базовый (обязательный) блок показателей: идентификатор наблюдений (обычно, это ФИО), возраст, пол, диагноз и т.д.

• Желательно иметь экспертные оценки (естественно, закодированные - тогда их можно будет обрабатывать).

• Нужно привести интервалы показателей в норме.

• Просмотрите лишний раз свои данные: помимо явных опечаток они могут содержать "антипичные" (слишком большие или слишком малые) данные. Если нет ПОЛНОЙ уверенности, что это выбросы, исключать такие данные нельзя - они могут отражать некое реальное явление! (Для оценки значения этих данных полезно провести статанализ с ними и без них!)
  Посмотрите значения ВСЕХ показателей в строчке где встретилось сомнительное выпадающее данное: истинное отклонение часто проявляется и в других показателях данной записи (строчки).
  
  (Поскольку выбросы могут сильно влиять на среднее значение, придуманы "усечённые" (trimmed) средние; напр., "5% trimmed mean" - это среднее арифметическое БЕЗ крайних 5% данных: по 2,5% слева и справа).
   

• Выясните ошибку измерения/метода (нулевые значения можно интерпретировать как границу чувствительности метода).

• Полезно уяснить для себя:
  - какой интервал времени охватывается Вашими данными
  - рассматриваются ли отдалённые последствия
  - будете ли учитывать события ДО начала мониторинга
   

• На одном рисунке можно (для сравнения) привести несколько графиков в АБСОЛЮТНЫХ числах лишь в том случае, если им соответствует ОДНА И ТА ЖЕ шкала измерений. В противном случае нужно перейти к процентам  (напр., по сравнению с калибровочным нормальным уровнем) - это позволит сравнивать кривые разных показателей.

• Подгрупп, на которые подразделяются наблюдения, не должно быть слишком много (по сравнению с количеством самих наблюдений), иначе на отдельные подгруппы придётся мало наблюдений.

• Для укрупнения объёма подгрупп можно агрегировать несколько подгрупп (для этого нужно найти критерий, позволяющий создать подгруппы с достаточным количеством данных).

• Механизм выбора рассматриваемых случаев должен быть эксплицирован (описан механизм включения и исключения пациетов).
  Это нужно для того, чтобы понять не селектируются ли наблюдения искусственным образом (последнее может повлечь смещение оценок).

• Выделите в соответствии с проверяемой гипотезой
  1) целевой показатель (напр., время до события, эффективность терапии); по этому целевому показателю будут сравниваться параллельные группы или одна и та же в группа в разных условиях
  2) показатели (ковариаторы), влияние которых (на целевой показатель) исследуется.
   

• В Excel'e помимо большого арсенала статистических функций ("Мастер функций" - значок f_x), имеется довольно содержательный статистический модуль - "Анализ данных". (Если в меню "Сервис" у вас нет строчки "Анализ данных...", значит этот модуль у Вас не установлен. Для его установки войдите в Excel'e в меню "Сервис\Надстройки" и активизируйте "Пакет анализа".) Этот модуль содержит "Дисперсионный Анализ" (благодаря ему можно оценивать статистическую значимость /р/ различия между группами), "Корреляционный Анализ", "Описательную Статистику" (в частности, рассчитывается 95%-ый доверительный интервал для среднего) и т.д. Excel обладает также замечательной графикой!
  В Ecxel'e коэффициент корреляции вычисляется без уровня значимости, нет (по крайней мере в версии 2003 г.) анализов выживаемости и таблиц сопряжённости (кросстабуляции) (они есть, напр., в небольшой программе "Biostat" (см. в ней раздел "критерии хи-квадрат и Фишера") - приложении к известной книге - С. Гланц, "Медико-биологическая статистика", М.).

Динамические данные (Множественные наблюдения)

• Тип данных является важным "показанием" для выбора статистического метода анализа.

ДАННЫЕ  ДЛЯ АНАЛИЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ

Анализ выживаемости (Survival Analysis, Event History Analysis, Анализ времени наступления события) - это статистический метод, позволяющий оценить вероятность пережить пациенту (без того, чтобы у него произошло мониторируемое событие) произвольный интервал времени, измеренный от даты некоего стартового события.
Анализ выживаемости используется в медицине чаще всего для оценки эффективности проводимого лечения.

• Мониторируемым событием может быть рецидив, прогрессия заболевания, летальный исход, появление/исчезновение специфических маркёров, выписка пациента из стационара и т.д. Вообще, в качестве такого события может быть взято любое явление.

• Выбор стартового события зависит от выбора мониторируемого события: если мониторируемым событием является рецидив, то в качестве стартового события берут, обычно, наступление полной ремиссии или начало лечения (в частности, трансплантацию костного мозга), если в качестве мониторируемого события выбран летальный исход, то стартовым событием выбирают начало лечения или установление диагноза; стартовым событием может быть рандомизация, оперативное вмешательство, поступление в реанимацию и т.д.

• Особенностью анализа выживаемости является то, что помимо учёта временных интервалов у пациентов, у которых рассматриваемое мониторируемое событие наступило (полные данные, complate data), учитываются временные интервалы (независимо от их продолжительности!) и у тех пациентов,  у которых мониторируемое событие на момент последнего наблюдения (или на момент последней информации об их состоянии) не наступило (такие данные относят к неполным данным, censored data); в этом последнем случае временные интервалы измеряются от той же выбранной начальной временной точки до даты последней информации о том, что у данного пациента мониторируемого события не произошло. Учёт таких наблюдений увеличивает точность производимых оценок.

• Кривую выживаемости информативно характеризует её медиана. Медиана кривой выживаемости - это интервал времени, в конце которого функция выживаемости (вероятность) равна 0,5. Смысл её таков: за этот интервал времени у половины пациентов случилось мониторируемое событие. Если событие случилось у менее чем половины пациентов, медианы просто нет.

• Существует два общепринятых метода выживаемости: актуриальный (метод таблиц жизни) и моментный (метод Каплана-Мейера, Kaplan-Meier method). При первом методе всё время наблюдения делится на фиксированные временные интервалы, и отдельные времена жизни группируются в эти интервалы, при втором - используется точное время жизни для каждого человека. Второй метод, будучи более точным, широко используется в клинических исследованиях.

• На графиках выживаемости по горизонтальной оси откладывается время, по вертикальной - вероятность пережить определённый момент времени; вертикальная ось обозначается названием соответствующей выживаемости или просто буквой "р" (англ. probebility), и имеет шкалу десятичных дробей (от 0 до 1) или процентов (от 0 до 100).

• К концу периода наблюдения оценки вероятности дожития становятся (из-за уменьшения числа пациентов) всё более неточными.

• Чтобы избежать смещения оценок вероятности, нужно быть внимательным к механизму попадания пациента в исследование (неявная селекция здесь весьма вероятна) и критериям цензурирования.

• На момент расчёта выживаемости все цензурированные данные должны быть обновлены!

• Разные программы лечения можно сравнивать одновременно по разным видам выживаемости (а также по прогрессированию и общей смертности).
   

	У одной из групп нет медианы
Функция, обратная выживаемости. (Событие - рецидив.)

СЛОВА  ИМЕЮТ ЗНАЧЕНИЕ (вариант текста для раздела "Статистический анализ")

Статистический анализ. При статистическом анализе данных использовались методы сравнения выборок (U критерий Манна-Уитни, [парный] критерий Стьюдента), анализ таблиц сопряжённости (точный критерий Фишера), корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена) и анализ выживаемости (метод Каплан-Мейера). Проверка на нормальность распределения по выборке осуществлялась с помощью критерия Коломогрова-Смирнова. Результаты считались статистически значимыми при р ≤ 0,05.
Данные представлены в виде медианы, размаха выборки и (там где распределение близко к нормальному) в формате: "среднее арифметическое ± стандартная ошибка среднего". Использовался статистический пакет SPSS, версия 10.0.5 (SPSS Inc.).

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ

• Основные характеристики положения (локализации) выборки на числовой оси (или меры центральной тенденции):
медиана, Ме и среднее арифметическое, М.
М (в отличие от Ме) чувствительно к значениям выборки!
Нужно помнить, что характеристики выборки нужны не сами по себе, но для оценки характеристик генеральной совокупности!
Если есть основание думать, что генеральная совокупность симметрична, то лучше всего характеризовать её положение на оси средним значением (не обращая внимание на несимметричность самой выборки).
В медико-биологических исследованиях в большинстве случаев предпочтение отдают медиане (поскольку о степени симметричности генеральной совокупности ничего не бывает известно)!
Положение Ме и М друг относительно друга информативно для представления симметричности распределения (напр., если М > Ме, то распределение сдвинуто вправо относительно Ме).
Вообще-то, всегда полезно посмотреть диаграмму распределения и др. картинки (компьютерные программы позволяют это сделать).

	Количество плазматических клеток в костном мозге (%) у 36 пациентов. Ме = 39.4, М = 45.2, n = 36. (Excel)

• Квантили (точки, делящие выборку на части):
медиана (делит выборку на две части)
квартили (делят на четыре части): квантиль х_0,25 (нижняя квартиль) , х_0,50 (медиана, Ме) и х_0,75 (верхняя квартиль).
процентили, или перцентили (на сто частей: х_0,01 ... х_0,99).

• Размах: min - max (в качестве min или max нельзя брать "выбросы").

• Стандартное отклонение (σ), Standard Deviations, SD, - мера разброса данных в выборке относительно арифметического среднего.

• Стандартная ошибка среднего (m), Standard Errors, SE, или Standard Errors Means, SEM   - характеризует точность оценки генеральной средней арифметической с помощью выборочной средней.

• Доверительный интервал (confodence interval, CI) - это диапазон колебаний популяционных значений показателя. Это весьма информативный показатель, в частности, тогда, когда хотят оценить клиническую (а не только статистическую) значимость результата.
Без картинки нормального распределения с отчёркнутыми σ-ми не обходится ни одно руководство по статистике.

• Коэффициент вариации - SD/M (в %) - удобная безразмерная статистика для сравнения вариабельности случайных величин.
 

РАНДОМИЗАЦИЯ (позволяет минимизировать влияние неучтённых факторов).

При малых выборках (напр., ~30 человек) простая рандомизация ("орёл-решка") может привести к количественному дисбалансу получаемых групп.
Во избежание этого прибегают к блочной рандомизации: рандомизируют не каждого пациента, а сразу блок из двух, четырёх, шести пациентов (число позиций в блоке должно быть чётным, чтобы не возникло того же количественного дисбаланса).
Допустим нужно рандомизировать пациентов по двум методам исследования. Технически это можно выполнить следующим образом. На одинаковых карточках записываем последовательности М1М1М2М2, М1М2М1М2, М2М1М2М1, М1М2М2М1, М2М1М1М2, М2М2М1М1 (где М - метод), поворачиваем карточки записями вниз, и после смешивания выбираем (как экзаменационные билеты) перед очередной рандомизацией.
Можно также каждой последовательности поставить в соответствие некое число (от 0 до 9), и тогда выбирать числа из случайной последовательности чисел.
Главное, чтобы выбор очередного блока был непредсказуем для исследователя ("ослепление" исследователя).
В блоке (из четырёх позиций) должно быть ровно два метода М1 и два метода М2 (строить всевозможные сочетания М1 и М2 не нужно).

Как простая, так и блочная рандомизация может быть дополнена стратификацией: процедура (одна и та же!) рандомизации применяется не ко всей совокупности пациентов, а к каждой её страте в отдельности (напр., отдельно к молодым, и отдельно к не молодым). Страты порождаются фактором (напр., возрастом), который, по мнению исследователя, может иметь значимое клиническое влияние на результат.
(При малом объёме выборки для обеспечения однородности групп (опытной и контрольной) контрольную группу можно формировать по схеме "случай - контроль".)

• PubMed. National Library of Medicine (USA). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed

• Медицинская Электронная Библиотека http://www.it-medical.ru/

• Электронная Медицинская Библиотека http://www.vsma.ac.ru/~lib/medlib/index.htm

• Справочник Харрисона по внутренним болезням http://www.neuro.net.ru/bibliot/harrison/menu.html

• Лаб-ая и инстр-ая диагностика заб. внутр.органов, Г.Е.Ройтберг, А.В.Струтынский http://medbook.medicina.ru/
• Медицинский клинический атлас http://www.medatlas.medico.ru/
• Справочник по внутренним болезням http://therapy.irkutsk.ru/

-------  

Врач изучает колбу с мочой, принесённою молодой женщиной; XVII век, Голландия
Physician examining a flask of urine brought by a young woman; 17th-century, Dutch painting

-----------------------------------------

Эдуард Гемджян, e-mail: ed☺blood.ru
Ed, Edward Gemdjian (medical statistican), Russian National Research Center for Hematology

Чему учит Гиппократ. Заметки земского врача
Г. ПОПКОВ, врач центр.гор.больницы (Кисловодск), член Союза журналистов
http://www.opengaz.ru/issues/36-476/chemu_uchit_hippocratus.html